Продолжение культового ролевого сериала, события которого разворачиваются в мире, пережившем ядерную войну. Война... Война всегда остается войной, и никогда не меняется. В конце двадцать первого столетия борьба за нефтяные месторождения спровоцировала конфликт между США и Китаем. Дипломатический спор вскоре перерос в вооруженное противостояние двух сверхдержав, которое длилось считанные часы. Кто первым запустил ракеты, так и осталось загадкой. Земля превратилась в выжженную пустыню. Не было ни проигравших, ни победителей. Лишь немногим удалось спастись от губительной радиации в специальных убежищах, выстроенных незадолго до разразившейся катастрофы. Началась новая эпоха в истории человечества...
Главному герою Fallout 3 повезло: он появился на свет в одном из убежищ, и долгие годы жил под надежной защитой несокрушимых железобетонных стен, не ведая об опасностях, что подстерегают людей на поверхности. Но однажды его отец покинул убежище и исчез в неизвестном направлении.